Pe lânga metilarea ADN, alte mecanisme epigenetice includ modificari chimice ale proteinelor implicate în împachetarea ADN-ului. Aceste sisteme nu sunt responsabile numai pentru fenomene epigenetice clasice cum ar fi cele întâlnite la pisicile tortoiseshell.
Mecanismele sunt implicate si în dezvoltarea noastra în uter precum si în reglarea de zi cu zi a genelor noastre.
În fapt, aproape orice lucru realizat de ADN – incluzând aici producerea de proteine, replicarea ADN-ului înainte de diviziunea celulara, precum si repararea avariilor din ADN – implica sisteme epigenetice de acest fel. Aceste mecanisme ofera si o posibila unealta lumii în care traim, unealta prin intermediul careia mediul sa ne influenteze genele, ducând astfel la renasterea vechii dezbateri asupra problematicii de tipul “natura sau educatie”.
Cum functioneaza?
Metilarea ADN-ului a fost primul mecanism epigenetic care a fost descoperit, în timpul anilor ’70, dar de atunci o gama larga de alte astfel de modificari chimice au devenit evidente. În loc de a modifica ADN-ul însusi, multe actioneaza prin intermediul proteinelor asociate, numite histone.
Proteinele histone ajuta la împachetarea ADN-ului tuturor formelor de viata complexe, incluzând aici animalele, plantele si fungii, dar excluzând bacteriile. Acest mecanism este asemanator unor margele asezate pe o sârma, cu exceptia faptului ca ADN-ul este înfasurat în exteriorul roiului de proteine histone, mai degraba decât sa treaca printr-o gaura din mijloc. Si mai important, histonele prezinta cozi moleculare proeminente care ofera multe spatii posibile pentru modificari chimice.
Pe lânga ADN, histonelor le pot fi adaugate grupuri metil, dar si alte unitati chimice, incluzând aici grupuri fosfat, grupuri acetil si chiar si proteine mici, cum ar fi ubicuitina.
În timp ce metilarea ADN dezactiveaza genele, metilarea histonelor poate activa sau dezactiva activitatea genelor, în functie de locul de pe coada moleculara unde este adaugat grupul metil. Acetilarea histonelor, pe de alta parte, aproape de fiecare data are rol în activarea genelor. Per total, aproape 50 de tipuri diferite de modificari au fost identificate, multe dintre ele fiind înca în curs de decodificare.
Cum îsi exercita efectele aceste modificari chimice?
Pentru ca o gena sa fie activa si sa-si produca proteina, o serie de enzime producatoare trebuie sa se uneasca cu ADN-ul astfel încât sa fie capabile sa produca o molecula intermediara denumita ARN mesager.
Unele modificari epigenetice fac ca ADN-ul sa devina mult mai spiralat si astfel sa devina inaccesibil, oprind astfel enzimele de la unirea cu acesta – dezactivând gena, cu alte cuvinte. Modificarile care activeaza o gena fac ca ADN-ul sa se deschida din punct de vedere fizic astfel încât enzimele producatoare sa se poata uni cu acesta.
Aceste sisteme epigenetice sunt gestionate de proteine clasificate ca scriitori, stergatori sau cititori. Scriitorii sunt enzimele care ataseaza marcaje chimice, în timp ce stergatorii, dupa cum arata si numele lor, le sterg. Iar cititorii interpreteaza marcajele prin unirea cu locul desemnat si produc activarea sau dezactivarea genei. Pentru fiecare tip de marcaj epigenetic – metilare, fosforilare si asa mai departe – exista un set specific de proteine care scriu, citesc sau sterg acel marcaj.
De-a lungul generatiilor
Pot fi transmise caracteristicile epigenetice la urmasii unui organism?
În cazul plantelor, raspunsul este un da hotarât. O forma particulara a florii regasita în cazul unor plante de linarita este transmisa în mod fidel între generatii si totusi nu pare a implica nicio diferenta în secventa ADN. Aceasta forma a florii, care a fost cunoscuta pentru mai bine de 200 de ani, se dovedeste a fi produsa de silentierea unei gene prin procesul de metilare ADN.
Dovezi ale efectelor transgenerationale în cazul animalelor sunt destul de rare, dar totusi exista. Sa luam ca exemplu soarecii agouti descrisi în articolul anterior al seriei, a caror culoare a blanii variaza de la galben pâna la maro, depinzând de gradul de metilare a genei responsabile de pigmentare.
Încrucisarea a doi soareci de aceeasi culoare genereaza înca o data întreaga gama de culori a blanii, sugerând faptul ca marcajele epigenetice nu sunt transmise cu siguranta urmasilor.
Dar o analiza atenta arata ca parintii cu o culoare a blanii galbena au pui cu o culoare a blanii care prezinta o intensitate mai accentuata a culorii galbene decât media, sugerând o tendinta redusa a acestei caracteristici epigenetice de a fi transmisa mai departe, desi efectul este pierdut în cazul generatiilor de mai târziu.
Acelasi model poate fi observat în cazul altei gene prezente la soareci care genereaza o coada rasucita. Concluzia acestor studii amanuntite asupra soarecilor este ca mostenirea epigenetica exista, dar se caracterizeaza prin a fi un efect de intensitate redusa care este pierdut dupa o generatie.
Deci ce putem spune despre oameni?
Este posibil ca consecintele epigenetice ale foametei, neglijarii sau bolilor sa fie mostenite de-a lungul generatiilor umane?
Un studiu a aratat faptul ca oamenii care au avut un bunic care a trecut printr-o foamete în timpul adolescentei au murit mai devreme, în medie, daca erau de acelasi sex cu bunicul înfometat. Implicatia acestui fapt este ca experienta foametei a modificat epigenomul si ca acest efect a fost transmis în mod fidel de-a lungul a doua generatii pentru a compromite sanatatea nepotilor.
Studiile de acest tip sunt statistice si retrospective, asa ca este greu sa investighezi ceea ce are loc la nivel molecular. În plus, este dificil sa elimini posibilitatea ca aceste efecte sa fi fost transmise prin cultura, mai degraba decât prin epigenetica. Cartografierea pe scara larga a epigenomului uman în relatie cu experienta si boala este în curs de desfasurare si ar putea ajuta la rezolvarea acestei dispute.
Posibilitatea ca trasaturile care sunt obtinute în timpul vietii unui individ sa fie memorate epigenetic si apoi transmise urmatoarei generatii a condus la renasterea unor capitole din acum discreditata teorie a evolutiei cunoscuta sub numele de Lamarckism. Punctul de vedere consensual, sprijinit de un munte de dovezi, este înca acela care spune ca evolutia are loc prin selectia naturala a variantelor genetice care apar prin accident. Totusi, mecanismele epigenetice ar putea juca un rol evolutiv minor.
Având în vedere faptul ca schimbarile epigenetice ale genelor pot fi profunde si durabile, acestea au sanse mari de a fi implicate în bolile umane. Pâna acum, programarea epigenetica defectuoasa a fost implicata în unele afectiuni congenitale si în anumite tipuri de cancer. Dar juriul înca nu a stabilit cu siguranta daca predispozitia epigenetica la boli poate fi transmisa generatiilor ulterioare.
Epigenetica si boala
O boala pur epigenetica ar putea fi aceea în care epigenomul este alterat fara o modificare concomitenta a secventelor de ADN.
În practica este dificil de dovedit ca mutatiile în ADN nu au jucat si ele un rol, dar unele afectiuni ar putea fi pur epigenetice. De exemplu, o afectiune congenitala cunoscuta sub numele de sindromul Beckwith-Wiederman implica proasta functionare a unei gene care se ocupa de codificarea unei molecule semnalizatoare numita IGF2, care stimuleaza cresterea fatului.
Copia acestei gene care provine de la tata este activata în mod normal, în timp ce copia provenind de la mama este dezactivata, sau “imprimata”, prin metilarea ADN-ului.
Atunci când gena materna nu este dezactivata în mod corect, prezenta unei cantitati prea mari de IGF2 duce la dezvoltarea unui fetus anormal de mare, la malformatii congenitale si aparitia de tumori în timpul copilariei. În multe cazuri nu pot fi detectate mutatii în secventa de ADN si riscul recurentei în familiile afectate este mai redus decât ar fi de asteptat daca o mutatie genetica reala ar fi fost implicata. Unele cazuri de sindrom Beckwith-Wiedemann ar putea avea astfel o origine epigenetica.
Tehnologiile de asistare a reproducerii cum ar fi fertilizarea in vitro par a creste usor sansele de aparitie a sindromului Beckwith-Wiedermann si a altor afectiuni de imprimare. Exista, de asemenea, o rata mai mare a unor astfel de anormalitati în cazul animalelor clonate. Aceasta sugereaza faptul ca ar putea exista perioade critice în cadrul dezvoltarii embrionare în care un mediu alterat poate cauza erori epigenetice.
Disfunctionalitatea epigenetica este, de asemenea, implicata în una din cele mai comune cauze ale deceselor din Occident: cancerul.
Tumorile apar atunci când celulele sunt eliberate de sub actiunea unor constrângeri care în mod normal le opresc din diviziunea de producere a celulelor fiica. În schimb, ele prolifereaza si formeaza tumori. Exista dovezi abundente care sugereaza faptul ca cauzele primare ale acestei iesiri de sub control sunt mutatiile genetice, dar de mai multi ani se cunoaste faptul ca metilarea ADN poate duce la cancer.
Într-adevar, uneori, schimbarile epigenetice sunt suspectate a fi cauza primara a unei tumori.
De exemplu, gena MLH1, a carei proteina este necesara pentru a repara avariile din ADN, sufera mutatii care duc la cancerul de colon. Dar poate fi regasita uneori dezactivata numai de metilarea ADN, fara prezenta unei mutatii aparente. Medicamentele care anuleaza actiunea metilarii ADN reactiveaza actiunea genei MLH1 din celulele canceroase, sugerând faptul ca nu este nimic gresit în mod intrinsec cu gena exceptând faptul ca a fost dezactivata epigenetic.
În plus, unele mutatii din ADN, generatoare de cancer, îsi exercita efectele prin modificari epigenetice secundare: exista o lista în continua dezvoltare a mutatiilor canceroase care altereaza masinaria epigenetica (acestia fiind cititorii, scriitorii si stergatorii descrisi anterior). De exemplu, multe dintre cazurile de cancer mieloid – care afecteaza celulele sanguine – prezinta mutatii ale unei gene numite TET2. Aceasta gena codifica o proteina care converteste grupul metil din ADN într-un grup hidroximetil, care conduce ulterior la pierderea grupului metil, prevenind astfel dezactivarea inadecvata a genei. În schimb, în absenta genei TET2, nivelul de metilare creste prea mult, conducând la dezactivarea unor gene critice.
Poate cea mai buna dovada a importantei epigeneticii în cazul cancerului este faptul ca medicamentele care au ca tinta procesele epigenetice pot fi agenti anticancer eficienti. De exemplu, medicamentul cu rol în demetilare numit decitabina este folosit cu succes în tratarea unor forme severe de leucemie, iar medicamentele care inhiba activitatea enzimelor care sterg grupurile acetil din histone sunt, de asemenea, folosite în cadrul clinicilor.
Ar putea fi de asteptat ca perturbarea marcajelor epigenetice prezente în întregul corp în acest mod ar rezulta în efecte secundare profunde. În practica, celulele tumorale sunt de obicei omorâte la doze care sunt relativ non-toxice, sugerând faptul ca disfunctiile epigenetice reprezinta calcâiul lui Ahile al unor anumite tipuri de cancer. Având în vedere asteptata aparitie a mai multor astfel de medicamente epigenetice, aceasta reprezinta cu siguranta o abordare promitatoare pentru terapia anticancer.
Exista si alte boli cu influente epigenetice care asteapta sa fie descoperite?
Ar trebui sa aflam în câtiva ani, având în vedere faptul ca proiectele de cartografiere pe scara larga a epigenomului care au scopul de a raspunde la aceasta întrebare sunt în curs de desfasurare.
Epigenetica a devenit un cuvânt la moda, folosit în afara domeniului biologiei de sociologi, psihiatri si chiar politicieni. Este câteodata descrisa ca fiind o noua stiinta care completeaza genetica si înlocuieste vechea perspectiva în care oamenii sunt controlati de propriul genom.
În conformitate cu aceasta paradigma, spre deosebire de secventa de ADN, cu care suntem „condamnati” sa ramânem pe viata, marcajele epigenetice pot fi, în principiu, inversate, si este posibil sa ne imaginam modurile în care noi le-am putea influenta medicamentos sau chiar prin experiente de viata potrivite.
Aceste idei sunt foarte atractive, dar dovezile din spatele lor sunt înca neconcludente, iar testarea riguroasa trebuie sa fie o prioritate de top.
Luând în considerare dovezile pe care le detinem, eu prefer ideea mai putin stralucitoare care prezinta faptul ca marcajele epigenetice sunt în primul rând mediatori care consolideaza caracteristicile deja existente ale activitatii genelor.
În acest mod, daca ei nu activeaza sau dezactiveaza genele – alte mecanisme o fac, cum ar fi factorii de transcriptie, prin unirea cu regiunile de control ale genelor. În schimb, mecanismele epigenetice au ca scop principal consolidarea status quo-ului, prin aceasta intensificând folosirea eficienta a genomului. La un nivel de baza, genele deja active sunt “lubrificate” pentru a fi ajutate în exprimare, în timp ce gene deja tacute sunt oprite ermetic.
Daca mediul nostru de viata comunica într-adevar cu epigenomul, el ar putea face aceasta prin afectarea, mai întâi, a factorilor de transcriptie, schimbarile în epigenom fiind consecinte secundare care blocheaza decizia anterioara.
Indiferent daca acest lucru este adevarat sau nu, deja stim destule pentru a fi încrezatori în faptul ca mecanismele epigenetice, dupa definitia oricui, prezinta o mare importanta biomedicala. Având în vedere ca medicamentele epigenetice au început sa apara pe piata, multe altele fiind în dezvoltare, vom învata care sunt consecintele modificarii eficientei genomului în cadrul întregului corp.
Perspectiva interesanta este generata de faptul ca, pentru urmatorul deceniu, aceste noi abordari vor fi aplicate unei game largi de boli, permitându-ne astfel sa îndeplinim promisiunea epigeneticii.
sursa: newscientist.com/round-up/instant-expert-epigenetics/
